氨硼烷在混合相钛酸盐纳米晶体中的纳米限域作用可实现持续的氢气释放，用于糖尿病性骨修复

尽管氨硼烷（AB）在氢气（H₂）疗法中具有潜在应用，但由于其水解速率难以控制且可能具有细胞毒性，其生物医学应用受到限制。现有的基于材料的递送策略主要关注加速氨硼烷水解以产生氢气，这进一步加剧了上述问题。本文报道了一种新的纳米限域策略，即通过独特的单端锚定对接（OEAD）机制，将氨硼烷负载在植入物表面的缺氧混合相钛酸盐纳米晶体上。这种纳米限域策略有效地限制了氨硼烷分子的释放，仅允许水分子渗透到层间空间，从而实现缓慢水解和持续的氢气释放。这显著延长了氢气释放的持续时间，并有效地避免了在炎症微环境中氨硼烷与过氧化氢（H₂O₂）相互作用所产生的细胞毒性。体外和体内实验表明，植入物表面持续释放的氢气有效地缓解了与糖尿病相关的氧化应激，并且与镁离子（Mg²⁺）的释放相结合，协同促进了有神经支配的血管化骨再生。

 1. 引言

慢性炎症是许多慢性疾病发病机制的基础，并且是组织损伤有效愈合的主要障碍[1, 2]。在组织再生中，特别是在慢性炎症条件下，一个关键挑战在于有效地调节炎症，同时促进组织再生。尽管氢气（H₂）具有抗炎和抗氧化功能[3, 4]，但其与生物材料整合并用于治疗如关节炎和动脉粥样硬化等慢性炎症疾病的潜力才刚刚开始被探索[5, 6]。与其他涉及药物或各种化合物的治疗方法相比，氢气疗法可能更有效且副作用更少，因为氢气能够快速穿透细胞膜并选择性地中和有害的自由基（如羟基自由基（•OH）），而不干扰生理上必需的自由基。

在组织修复中，临床上最具挑战性的场景之一是糖尿病患者的骨再生[7, 8]。与非糖尿病患者相比，糖尿病骨缺损的治疗失败率要高得多[7]。在糖尿病条件下，慢性炎症极大地增加了细胞内的氧化应激水平，同时伴随的神经病变和血管病变显著增加了骨科植入物失败的风险[7, 9, 10]。在这些极端情况下，植入物周围的骨再生几乎无法实现。氢气作为一种新型治疗剂，在清除活性氧物种和促进神经修复方面显示出巨大潜力[11]。这使其成为克服由糖尿病等慢性疾病引起的组织修复障碍的有前途的治疗策略，特别是在糖尿病骨缺损等具有挑战性的病例中[7, 8]。目前将氢气输送到体内用于治疗的方法，包括吸入氢气、摄入富氢水和局部注射富氢溶液，都存在关键的局限性。这些方法无法实现实现持续治疗效果所必需的局部和持续的氢气输送，并且将其与植入物整合以增强骨修复被证明极为困难。虽然生物材料介导的氢气输送系统提供了一种潜在的解决方案[12-16]，但关键挑战阻碍了其实际应用，例如控制氢气释放速率的能力下降以及难以实现与植入物表面的牢固结合[17-19]。不受控制或快速的氢气释放会导致气泡形成，从而造成组织损伤并阻碍骨整合。同时，生物医学植入物上的涂层分层会导致松动和失效，但确保释放氢气的材料与植入物表面具有强粘附性是一个重大的技术难题。因此，开发能够从植入物表面持续释放氢气的新型涂层系统对于促进骨整合和组织再生至关重要，特别是在糖尿病条件下。

尽管氨硼烷（AB）因其高储氢能力和快速释放能力在能源应用方面具有吸引力，且金属纳米催化剂和纳米限域材料可增强这些能力[20-22]，但目前的方法导致氢气快速释放，这完全不适合生物系统。在体内，快速产生的氢气可能会由于气体栓塞、血流中断和组织缺血而导致严重后果[23]。为了实现其在再生医学等治疗应用中的应用，实现对氢气释放的精确控制对于确保一致的局部治疗浓度至关重要。这需要一种与能源应用中所采用的策略截然不同的氨硼烷水解方法。此外，氨硼烷的还原特性在以过氧化氢水平升高为特征的炎症环境中带来了生物相容性挑战。必须仔细考虑氨硼烷与过氧化氢之间发生细胞毒性反应的可能性。因此，成功利用氨硼烷的治疗潜力需要一些策略，这些策略不仅要控制其氢气释放动力学，还要解决其在炎症环境中的生物相容性问题。

本研究旨在应对这些同时存在的挑战，并释放氨硼烷在治疗应用中的潜力，重点关注复杂糖尿病条件下的骨再生。通过利用氨硼烷与缺氧混合相钛酸盐之间的 -B-H-O- 键合，我们实现了氨硼烷的单端锚定对接（OEAD），促进了与生理条件兼容的温和水解过程。通过将氨硼烷限制在钛酸盐晶体的纳米级层间空间内，该方法可防止氨硼烷以分子形式释放，仅允许其与渗透到该空间的水分子发生反应。该系统不仅确保了持续的氢气释放，还避免了在炎症组织微环境中氨硼烷与过氧化氢之间潜在的有害相互作用。作为概念验证，我们将这种释放氢气的混合钛酸盐系统应用于钛骨植入物的表面，并在糖尿病骨缺损模型中进行了测试。鉴于镁离子（Mg²⁺）具有神经再生潜力[24]，我们将其预加载到钛酸盐晶体的层间空间内，使得镁离子能够与氢气协同作用，在减轻细胞氧化应激的同时促进神经血管网络的再生。通过这种创新的表面设计，我们显著增强了钛骨植入物在糖尿病条件下的骨整合能力（示意图1）。本研究为扩展氨硼烷的生物医学应用提供了有力证据，并为解决治疗糖尿病骨缺损的挑战提供了一种新的治疗策略。

示意图1：展示了 AB@HyPT-Mg 通过持续释放氢气和控制镁离子释放，协同促进有神经支配的血管化骨再生的瀑布式促进效果的示意图。