摘要 

激素性骨坏死（SAON）仍是临床难题，因其有效预防措施有限。本研究探讨饱和富氢水（HRW）对高剂量糖皮质激素诱导的SAON模型小鼠的作用。结果发现，HRW治疗显著减少骨细胞凋亡，改善恶化的骨小梁结构，增加成骨细胞数量和骨形成，同时减少破骨细胞数量和骨吸收。此外，HRW处理的小鼠血清脂质谱改善，包括低密度脂蛋白（LDL）、甘油三酯（TG）和总胆固醇（T-CHO）水平降低，脂质堆积减少。HRW治疗还增强了SAON模型中的血液灌注，并增加H型血管形成。进一步研究表明，HRW可将巨噬细胞极化从M1型转向M2型，并抑制炎症标志物TNF-α。RNA测序及后续验证显示，HRW上调骨组织中Acod1 mRNA和蛋白水平。衣康酸衍生物衣康酸二甲酯的剂量依赖性补充可模拟HRW的保护作用，突显Acod1-衣康酸通路在HRW预防SAON中的重要性。这些发现表明，HRW通过调节Acod1-衣康酸通路改善SAON，为经济有效地预防骨坏死提供了新途径。 

引言 

骨坏死的特征是由于血液供应中断导致骨和骨髓进行性坏死，因此也称为缺血性坏死（AVN）。这种疾病可影响多个骨骼部位，常见于创伤、皮质类固醇使用和酗酒[1],[2]。激素性骨坏死（SAON）是一种特别严重的类型，常作为重症急性呼吸综合征、COVID-19等疾病高剂量皮质类固醇治疗或类风湿关节炎等自身免疫性疾病的并发症[3],[4]。SAON显著影响生活质量，常导致关节塌陷、剧烈疼痛和活动障碍[5]。其主要影响30-50岁人群，美国每年新诊断病例约2万至3万例，占每年全髋关节置换术（THA）的10%左右[6],[7]。在中国，每年约有7.5万至15万新病例，其中股骨头坏死（ONFH）占THA的30.5%[8],[9]。若不及时干预，超过80%的病例会在2年内发生股骨头塌陷[10]。因此，AVN的主要临床目标是保关节，这依赖于早期干预。 

目前SAON的治疗方法包括核心减压术（联合或不联合骨髓抽吸浓缩物等细胞治疗）[11],[12]，但部分患者对该治疗反应不佳，尤其是骨坏死晚期。因此，早期预防成为研究方向，有报道称中药[13]-[17]、镁离子和维生素C补充剂[18]等替代方法可能具有预防作用。尽管临床前研究显示这些方法有效，但治疗仍不理想，亟需更有效的预防策略。慢性炎症被认为是骨坏死进展的关键因素[19]，靶向持续性炎症反应可临床改善骨坏死预后[20]。近年来，氢气（H₂）及其饱和富氢水（HRW）的潜在治疗价值备受关注[21],[22]。H₂因能选择性清除毒性最强的自由基，已被证明是一种安全、广谱的抗炎抗氧化剂[23],[24]。此外，其在关键骨缺损修复和骨折愈合增强中显示潜力[25]-[27]。最近，H₂更被视为再生医学中的有效因子[28],[29]。这些特性使H₂成为SAON安全有效干预的理想候选，因其可减轻慢性炎症，同时促进成骨和血管生成，有效预防关节塌陷。 

在骨坏死进展中，坏死骨组织的存在损害局部免疫功能，常引发持续性炎症微环境，阻碍骨修复和再生[30]。最新研究突显Acod1-衣康酸通路在炎症和氧化应激调节中的关键作用。衣康酸是炎症条件下巨噬细胞三羧酸（TCA）循环产生的内源性代谢物，可将巨噬细胞重编程为更具抗炎表型的M2型巨噬细胞。乌头酸脱羧酶1（Acod1）编码负责衣康酸生成的线粒体酶[31]。近期研究表明，细胞可渗透的衣康酸衍生物抑制破骨细胞生成并抑制骨丢失[32],[33]，并阻碍向破骨细胞的分化[34]。此外，衣康酸衍生物修饰的支架已被证明可通过早期炎症调节改善骨修复[35]。在炎症环境中，衣康酸和Acod1对调节破骨细胞发育和骨吸收也至关重要[36]。尽管有这些发现，Acod1-衣康酸通路在SAON中的作用及其是否受H₂调节仍未明确。 

本研究旨在探讨HRW对高剂量糖皮质激素处理小鼠（SAON模型）的作用及潜在机制。我们假设分子氢可通过上调Acod1表达并增加M2型巨噬细胞中衣康酸生成，从而减轻SAON中的氧化应激和炎症，改善骨坏死。