氢气通过抑制氧化应激改善抗桥粒芯蛋白1抗体诱导的天疱疮相关间质性肺疾病

天疱疮相关间质性肺疾病（P-ILD）是在天疱疮患者中观察到的一种严重并发症，其特征为肺间质炎症和纤维化。本研究探究了抗桥粒芯蛋白（Dsg）1/3抗体在P-ILD发病机制中的作用，并评估了氢气（H₂）的治疗潜力。我们利用BALB/cJGpt小鼠模型证明，是抗Dsg 1抗体而非抗Dsg 3抗体诱导了间质炎症和纤维化。免疫荧光染色证实了IgG在肺泡上皮中的沉积，这表明免疫复合物形成和上皮损伤。基因表达分析显示，在P-ILD进展过程中，促炎细胞因子（IL-1β、IL-13）水平升高，促纤维化标志物（α-平滑肌肌动蛋白、S100A4、转化生长因子-β和胶原蛋白基因）表达上调。氧化应激水平升高和活性氧（ROS）代谢受损进一步暗示了氧化损伤在疾病发病机制中的作用。为了评估H₂的治疗潜力，我们给P-ILD小鼠给予了富氢水。H₂治疗显著降低了氧化应激，减轻了间质炎症，并预防了肺纤维化。这些保护作用归因于H₂的抗氧化特性，它恢复了氧化-抗氧化平衡。我们的研究结果强调了抗Dsg 1抗体和氧化应激在P-ILD中的关键作用，并突出了H₂作为一种有前景的治疗剂，可减轻抗Dsg 1抗体诱导的肺损伤。

Tang, C.; Wang, L.; Chen, Z.; Shi, X.; Chen, Y.; Yang, J.; Gao, H.; Guan, C.; He, S.; Zhang, L.; et al. Molecular Hydrogen Ameliorates Anti-Desmoglein 1 Antibody-Induced Pemphigus-Associated Interstitial Lung Disease by Inhibiting Oxidative Stress. Int. J. Mol. Sci. 2025, 26, 4203.

1. 引言

以前人们认为天疱疮是一种器官特异性自身免疫性皮肤病，仅累及皮肤和黏膜[1,2]。先前对天疱疮并发症的研究主要集中在类固醇和免疫抑制剂的副作用上[3]。然而，通过对573例天疱疮患者的统计分析，Chen等人发现间质性肺疾病（ILD）是天疱疮确诊后最常见的合并症之一，也是该队列患者的主要死亡原因[4]。此外，Tang等人通过给小鼠皮下注射天疱疮患者的血清免疫球蛋白G（IgG）建立了天疱疮小鼠模型，并发现天疱疮小鼠的肺部存在间质性肺病变[5]。这表明天疱疮与ILD之间可能存在相关性，并且患有ILD的天疱疮患者可被视为患有天疱疮相关间质性肺疾病（P-ILD）。

更重要的是，Tang等人发现天疱疮小鼠的肺部有血清来源的IgG沉积，这表明这种间质变化可能与皮下注射人IgG对小鼠肺组织的直接作用有关[5]。一些病例研究报道，在天疱疮肺部受累患者的支气管肺泡上皮中发现了IgG沉积，并且桥粒芯蛋白（Dsg）抗原在肺组织中异位表达[6,7,8,9]。因此，我们推测天疱疮患者血清中高滴度的抗Dsg 1/3抗体可能作用于肺上皮组织，导致肺损伤，从而导致天疱疮患者发生ILD。探索P-ILD的发病机制对于早期发现和干预这种疾病具有重要意义。

氧化应激在ILD的发生发展中起着关键作用[10]。活性氧（ROS）的产生导致氧化应激，进而诱导机体炎症，激活肺成纤维细胞增殖，产生胶原蛋白沉积，最终形成肺纤维化[10]。由于肺纤维化是不可逆的，早期炎症阶段的有效干预被认为是治疗ILD的重要手段[11]。N-乙酰半胱氨酸（NAC）是还原型谷胱甘肽的前体，可清除体内的氧自由基[12]。作为一种常用的抗氧化剂，它已在临床上用于治疗早期ILD患者[13,14,15]。然而，口服NAC在肺组织中的生物利用度有限，并且它对氧自由基的非特异性清除可能会无意中清除具有重要信号作用的ROS[16,17]。这可能会导致机体氧化还原平衡的破坏，从而限制其治疗效果。最近的两项随机对照试验未能观察到NAC单药治疗对ILD患者有显著的生存益处，这表明我们需要更有效、更安全的抗氧化药物来治疗早期ILD[18,19]。

氢气（H₂）由通过共价键紧密连接的两个氢原子组成，是最轻、最小的气体分子[20]。得益于其低密度、强渗透性和快速扩散速度，H₂可以直接到达细胞内产生ROS的线粒体附近[20]。最具细胞毒性的ROS被选择性还原，包括羟基自由基（·OH）和过氧亚硝酸盐（ONOO⁻），且不干扰代谢氧化还原反应[21]。因此，使用这种高效且无害的抗氧化剂治疗许多疾病已成为公认的做法[22,23]。因此，我们认为H₂可能对P-ILD有良好的治疗效果。早期发现并及时治疗P-ILD对于改善天疱疮患者的预后具有重要意义。

图8. 给小鼠喂食富氢水。（a）小鼠饮用富氢水的示意图；（b）铝箔袋中氢分子的浓度 - 时间曲线。