本文主要参考南方医科大学学者2019年的综述《氢气在癌症治疗中的应用》

    气态信号分子（GSM）是指一组气态分子，如氧（1）、一氧化氮（2）、一氧化碳（3）、硫化氢（4）、二氧化硫（5，6）、乙烯（7，8）等。这些气态分子在通过信号转导调节体内细胞生物学方面具有多种关键功能（9）。更重要的是，某些GSM可以作为原发性癌症的治疗剂，以及直接或某些药物制剂使用的多重耐药癌症治疗（9-13）。

    此外，其中一些GSMs可以通过不同的细菌或酶在体内产生，如一氧化氮，硫化氢，表明它们是更相容的分子，与传统的化疗药物（相比，可能表现出较少的不良反应9，14，15）。最近，氢气已被公认为生物学中另一种重要的GSM，因其在防止各种攻击引起的细胞损伤方面的作用而在医疗保健中显示出吸引人的潜力（16-19）。氢气是自然界中最轻的分子，仅占所有大气气体的百万分之0.5（ppm）。当然，氢气是一种无色、无味、无味、无毒、高度可燃气体，浓度为 4% 至 74%可与空气形成爆炸性混合物，可由火花、热量或阳光触发。

    氢气可以通过人体胃肠道微生物群的某些成员的氢化酶从肠道中未吸收的碳水化合物中通过降解和代谢（产生少量氢气20，21），然后部分扩散到血流中并在呼出的呼吸中释放和检测（20），表明其作为生物标志物的潜力。作为自然界中最轻的分子，氢气表现出吸引人的渗透特性，因为它可以通过细胞膜（快速扩散22，23）。动物模型研究表明，口服超富氢水（HSRW）和腹腔内给予氢超富盐水（HSRS）后，氢浓度在5 min达到峰值;而静脉内施用HSRS需要1分钟（23）。

    另一项体内研究测试了吸入3%氢气后大鼠大脑，肝脏，肾脏，肠系膜脂肪和大腿肌肉中氢的分布（24）。当达到饱和状态时，氢气的浓度顺序为肝、脑、肠系膜、肌肉、肾脏，表明大鼠器官间的各种分布。除了大腿肌肉需要更长的时间才能饱和外，其他器官需要5-10分钟才能达到Cmax（最大氢浓度）。同时，肝脏的Cmax最高（24）。

    这些信息可能指导未来氢气的临床应用。尽管早在1975年就研究了氢气作为皮肤鳞状癌小鼠模型中的治疗方法（25），但其在医学应用方面的潜力直到2007年才得到广泛探索，当时Oshawa等人报告说，氢可以通过选择性地减少细胞毒性活性氧（ROS），包括羟基自由基（•OH）和过氧亚硝酸盐（ONOO-）来改善脑缺血再灌注损伤（26），随后引起了全世界的关注。根据各种行政配方，氢气已被用作多种疾病的治疗剂，如帕金森病（27，28），类风湿性关节炎（29），脑损伤（30），缺血性再灌注损伤（31，32）和糖尿病（33，34）等。更重要的是，氢已被证明可以改善临床终点和替代标志物，从代谢疾病到慢性全身性炎症性疾病再到癌症（17）。

    2016年的一项临床研究表明，吸入氢气对心脏骤停后综合征患者是安全的（35），其在其他疾病的进一步治疗应用变得更加有吸引力。在当前的综述中，我们注意到了它在癌症治疗中的应用。通常，氢气可以通过调节ROS，炎症和细胞凋亡事件来发挥其生物功能。

 

    一、氢气选择性清除羟基自由基和过氧亚硝酸盐，并调节某些抗氧化酶到目前为止，许多研究表明，氢气不针对特定的蛋白质，而是调节癌症中的几个关键参与者，包括ROS和某些抗氧化酶（36）。ROS是指一系列含有氧的不稳定分子，包括单线态氧（O2•）、过氧化氢（H2O2）、羟基自由基（•OH）、超氧化物（∙O−2）、一氧化氮 （NO•） 和过氧亚硝酸盐 （ONOO−），等等。（37，38）。

    一旦在体内产生，由于其高反应性，ROS可能会攻击细胞中的蛋白质，DNA / RNA和脂质，引起可能导致细胞凋亡的明显损伤。ROS的存在可以产生细胞应激和损伤，可能产生细胞死亡，通过称为氧化应激（的机制39，40）。通常，在物理条件下，包括癌细胞在内的细胞保持ROS的产生和消除之间的平衡，这对于它们的生存（至关重要41，42）。由不平衡的调节系统或外部化学攻击（包括化疗/放疗）引起的过度产生的ROS可能引发内部细胞凋亡级联反应，引起严重的毒性作用（43-45）。氢气可以充当ROS调制器。首先，如Ohsawa等人的研究所显示的那样，氢气可以选择性地清除细胞毒性最大的ROS，•OH，正如在脑缺血和再灌注的急性大鼠模型中测试的那样（26）。

    另一项研究还证实，氢气可以通过有效降低•OH来降低高压氧引起的氧毒性（46）。其次，氢可能诱导一些抗氧化酶的表达，可以消除ROS，它在调节癌细胞的氧化还原稳态中起关键作用（42，47）。研究表明，在氢气处理后，超氧化物歧化酶（SOD）（48）、血红素氧化酶-1（HO-1）（49）以及核因子红系2相关因子2（Nrf2）（50）的表达显着增加，增强了其消除ROS的潜力。通过调节ROS，氢气可以作为辅助方案，以减少癌症治疗的不良反应，同时不消除其他治疗的细胞毒性，如放疗和化疗（48，51）。有趣的是，由于癌细胞中过量产生的ROS（38），氢气的施用可能会在开始时降低ROS水平，但由于补偿效应，它会引起更多的ROS产生，导致癌细胞的杀死（52）。

    二、氢气抑制炎性细胞因子炎性细胞因子是介导先天免疫反应的一系列信号分子，其失调可能导致许多疾病，包括癌症（53-55）。典型的炎性细胞因子包括白细胞排泄的白细胞介素（ILs），巨噬细胞排泄的肿瘤坏死因子（TNF），两者都显示出与癌症发生和进展密切相关（56-59），ILs和TNFs都可以被氢气抑制（60，61）。由癌症患者化疗引起的炎症不仅引起严重的不良反应（62，63），而且还导致癌症转移，和治疗失败（64，65）。通过调节炎症，氢气可以防止肿瘤形成，进展，并减少化疗/放疗引起的副作用（66）。

    三、氢气抑制/诱导细胞凋亡细胞凋亡，也称为程序性细胞死亡，可以由外在或内在信号触发，并由不同的分子途径执行，其作为癌症治疗（的一种有效策略67，68）。通常，细胞凋亡可通过以下方式诱导：（1）引发细胞表面的死亡受体（如Fas、TNF受体或TNF相关凋亡诱导配体），（2）抑制生存信号传导（如表皮生长因子受体、丝裂原活化蛋白激酶或磷酸肌醇3激酶），以及（3）激活促凋亡B细胞淋巴瘤-2（Bcl-2）家族蛋白，或下调抗凋亡蛋白（如细胞凋亡蛋白的X连锁抑制剂， 存活，和细胞凋亡的抑制剂）（69，70）。氢气可以通过影响细胞凋亡相关酶的表达来调节细胞内细胞凋亡。在一定浓度下，它既可以通过抑制促凋亡的B细胞淋巴瘤-2相关X蛋白（Bax），半胱天冬酶-3，8，12和增强抗凋亡B细胞淋巴瘤-2（Bcl-2）（71）来作为细胞凋亡抑制剂，也可以通过对比机制作为细胞凋亡诱导剂（72），这表明其具有保护正常细胞免受抗癌药物或抑制癌细胞的潜力。

    四、氢气在癌症治疗中表现出潜力五、氢气减轻与化疗/放疗相关的不良反应化疗和放疗仍然是治疗癌症（的主要策略73，74）。然而，接受这些治疗的癌症患者经常感到疲劳和生活质量受损（75-77）。在治疗期间ROS的飙升生成被认为有助于不良反应，导致显着的氧化应激和炎症（41，42，78）。

    因此，得益于其抗氧化和抗炎等细胞保护特性，可以采用氢气作为辅助治疗方案来抑制这些不良反应。在表皮生长因子受体抑制剂吉非替尼的治疗下，非小细胞肺癌患者常患有严重急性间质性肺炎（79）。在口服吉非替尼和腹腔注射萘（由于氧化应激引起的严重肺损伤）治疗的小鼠模型中，富氢水处理显着降低了支气管肺泡灌洗液中的炎症细胞因子，例如IL-6和TNFα，从而缓解肺部炎症。更重要的是，富氢水在体外和体内均未损害吉非替尼的整体抗肿瘤作用，而相比之下，它拮抗了吉非替尼和萘诱导的体重减轻，提高了总生存率，这表明氢气是一种有前途的佐剂，有潜力应用于临床实践，以改善癌症患者的生活质量（80）。阿霉素是一种蒽环类抗生素，是治疗各种癌症的有效抗癌剂，但其应用仅限于致命的扩张型心肌病和肝毒性（81，82）。

    一项体内研究表明，腹腔注射富氢盐水可改善多柔比星引起的死亡率和心功能不全。该治疗还减弱了大鼠血清的组织病理学变化，例如血清脑利钠肽（BNP），天冬氨酸转氨酶（AST），丙氨酸转氨酶（ALT），白蛋白和丙二醛（MDA）水平。在机制上，富氢盐水显着降低了ROS水平，以及心脏和肝脏组织中的炎性细胞因子TNF-α，IL-1β和IL-6。富氢盐水还诱导较少的凋亡Bax，裂解的半胱天冬酶-3和较高的抗凋亡Bcl-2的表达，导致两个组织中的细胞凋亡减少（71）。

    这项研究表明，富氢盐水处理通过抑制炎性TNF-α / IL-6途径，增加裂解的C8表达和Bcl-2 / Bax比率以及减弱心脏和肝脏组织中的细胞凋亡来发挥其保护作用（71）。富氢水还显示出对顺铂诱导的大鼠肾毒性的肾脏保护作用。在研究中，在不同治疗组获得的血氧水平依赖性（BOLD）对比磁共振图像（MRI）显示，顺铂治疗组的肌酐和血尿素氮（BUN）水平（与肾毒性有关的两个参数）显着高于对照组。富氢水处理可以显着逆转毒性作用，并且通过消除氧自由基（显示出更高的横向弛豫率83，84）。

    另一项研究表明，吸入氢气（空气中1%的氢气）和饮用富氢水（水中0.8mM氢气）都可以逆转顺铂通过其抗氧化特性引起的死亡率和体重减轻。两种治疗均改善了，伴有肾脏细胞凋亡减少，以及通过血清肌酐和尿素水平评估的肾毒性。更重要的是，氢不会损害顺铂在体外和荷瘤小鼠中对癌细胞系的抗肿瘤活性（85）。在Meng等人的研究中也观察到了类似的结果，因为他们表明富氢盐水可以减弱卵泡刺激素的释放，提高雌激素水平，改善卵泡的发育，并减少顺铂诱导的卵巢皮层损伤。在研究中，顺铂处理诱导了更高水平的氧化产物，抑制了抗氧化酶的活性。富氢盐水的给药可以通过减少MDA和恢复两种重要的抗氧化剂酶超氧化物歧化酶（SOD），过氧化氢酶（CAT）的活性来逆转这些毒性作用。此外，富氢盐水刺激卵巢损伤大鼠的Nrf2途径（86）。由亚叶酸，6-氟尿嘧啶和奥沙利铂组成的mFOLFOX5方案被用作转移性结直肠癌的一线治疗，但它也赋予肝脏毒性作用，导致患者的生活质量差（87，88）。

    在中国进行了一项临床研究，通过投资富氢水对mFOLFOX144化疗治疗的结直肠癌患者（入组136例，其中6例纳入最终分析）肝功能的保护作用。结果表明，安慰剂组表现出mFOLFOX6化疗引起的破坏性作用，通过ALT，AST和间接胆红素（IBIL）水平升高来衡量，而富氢水组合治疗组在治疗期间肝功能没有差异，可能是由于其抗氧化活性，表明它是缓解mFOLFOX6相关肝损伤的有希望的保护剂（51）。

    大多数电离辐射诱导的对正常细胞的不利影响是由羟基自由基诱导的。放射治疗与某些形式的氢气相结合可能有助于减轻这些副作用（89）。事实上，一些研究发现氢可以保护细胞和小鼠免受辐射（48，90）。使用44 Gy电子束建立的大鼠皮肤损伤模型测试，富氢水处理组在损伤组织中表现出比对照组和蒸馏水组更高的SOD活性杠杆和更低的MDA和IL-6。此外，富氢水缩短了愈合时间，提高了皮肤损伤的愈合率（48）。胃肠道毒性是放疗引起的常见副作用，会损害癌症患者的生活质量（91）。如Xiao等人在小鼠模型中的研究所示，通过口服强饲法给予氢水可提高暴露于全腹部照射的小鼠的存活率和体重，同时改善胃肠道功能和小肠上皮完整性。进一步的微阵列分析显示，氢水处理上调miR-1968-5p，然后上调其靶髓分化原发反应基因88（MyD88，免疫病理学介质，以及某些肠道疾病涉及toll样受体9的肠道微生物群动力学）在全腹部照射后在小肠中的表达（92）。

    另一项在恶性肝肿瘤临床患者中进行的研究表明，饮用富氢水6周可降低活性氧代谢物，氢过氧化物的水平，并保持血液中的生物抗氧化活性。重要的是，与安慰剂水组相比，富氢水组的放疗期间生活质量得分显着提高。两组对放疗表现出相似的肿瘤反应，表明饮用富氢水减少了辐射诱导的氧化应激，同时不影响放疗的抗肿瘤作用（93）。

    六、氢气与热疗协同作用最近，一项研究发现，氢可能会增强光热疗法的效果。赵等人设计了氢化Pd纳米晶体（命名为PdH0.2）作为多功能氢载体，以允许肿瘤靶向递送（由于30nm立方Pd纳米晶体）和生物还原氢的受控释放（由于氢掺入Pd的晶格中）。如本研究所示，氢释放可以通过近红外（NIR）照射的功率和持续时间来调节。吡咯烷酮的治疗0.2纳米晶加近红外照射导致癌细胞初始ROS损失较高，后续ROS反弹也远高于正常细胞，导致细胞凋亡较多，癌细胞线粒体代谢受到严重抑制，但正常细胞则不然。钯氨酸的组合0.2近红外光照射的纳米晶体显著增强了热疗的抗癌效果，达到了协同抗癌的效果。体内安全性评价显示，注射剂量为10mg kg−1钯0.2纳米晶未引起死亡，几种血液指标无变化，不影响肝肾功能。在4T1鼠乳腺癌肿瘤模型和B16-F10黑色素瘤肿瘤模型中，组合PdH0.2纳米晶和近红外放射治疗表现出协同抗癌作用，与热疗相比，肿瘤抑制效果显著。同时，组合组对心脏，肝脏，脾脏，肺和肾脏没有明显的损害，表明适当的组织安全性和相容性（52）。

    七、氢气抑制肿瘤形成Li等人报告说，食用富氢水可减轻大鼠由次氮基三乙酸铁（Fe-NTA）引起的肾损伤，表现为血清肌酐和尿素水平降低。富氢水通过降低脂质过氧化抑制Fe-NTA诱导的氧化应激，ONOO−，并抑制NADPH氧化酶和黄嘌呤氧化酶的活性，以及通过上调抗氧化过氧化氢酶，恢复肾脏线粒体功能。因此，通过氢处理显着缓解了Fe-NTA诱导的炎症细胞因子，如NF-κB，IL-6和单核细胞化学引诱蛋白-1。更重要的是，富氢水的消耗抑制了几种癌症相关蛋白的表达，包括血管内皮生长因子（VEGF）、信号转导器和转录3激活剂（STAT3）磷酸化，以及大鼠增殖细胞核抗原（PCNA），从而降低了肾细胞癌的发病率并抑制了肿瘤生长。这项工作表明，富氢水是一种有希望的方案，可以减轻Fe-NTA诱导的肾损伤并抑制早期肿瘤事件（66）。非酒精性脂肪性肝炎（NASH）由于由各种刺激引起的氧化应激，是引起肝癌发生（的原因之一94，95）。在小鼠模型中，与对照组和吡格列酮治疗组相比，富氢水给药降低了肝胆固醇，过氧化物酶体增殖物激活的受体α（PPARα）表达，并增加了肝脏中的抗氧化作用（96）。富氢水对炎性细胞因子TNF-α和IL-6、氧化应激和细胞凋亡生物标志物具有较强的抑制作用。如NASH相关肝癌发生模型所示，富氢水处理组肿瘤发病率较低，肿瘤体积小于对照组和吡格列酮治疗组。上述研究结果表明，富氢水在肝脏保护和肝癌治疗方面具有潜力（96）。

    八、氢气抑制肿瘤生长氢气不仅可以作为辅助治疗，还可以抑制肿瘤和肿瘤细胞的生长。如Wang等人的研究表明，在肺癌细胞系A549和H1975细胞上，氢气抑制细胞增殖，迁移和侵袭，并通过CCK-8，伤口愈合，跨孔测定和流式细胞术测试诱导显着的细胞凋亡。氢气通过抑制几种细胞周期调节蛋白（包括细胞周期蛋白 D2、CDK1 和 CDK4）的表达，在两个细胞系的 G6/M 阶段阻断细胞周期。3号染色体（SMC3）是细胞周期中染色体凝聚所需的复合物（97），通过泛素化效应被氢气抑制。重要的是，体内研究表明，在氢气处理下，肿瘤生长以及Ki-67，VEGF和SMC3的表达受到显着抑制。这些数据表明，氢气可以作为治疗肺癌的新方法（98）。

    由于其物理化学特性，氢气在医院和医疗设施和实验室中的使用受到严格限制。Li等人设计了一种固化的氢闭塞二氧化硅（H2-二氧化硅），可以稳定地将分子氢释放到细胞培养基中。H2-二氧化硅可以浓度依赖性地抑制人食管鳞状细胞癌（KYSE-70）细胞的细胞活力，而它需要更高的剂量来抑制正常人食管上皮细胞（HEEpiCs），表明其选择性特征。这两种细胞系的细胞凋亡和细胞迁移测定进一步证实了这种效果。机理研究表明，H2-二氧化硅通过诱导H发挥其抗癌作用2O2线粒体凋亡途径介导的积累、细胞周期停滞和细胞凋亡诱导 （72）。最近，氢气被发现可以抑制癌症干细胞（CSC）。

    氢气通过抑制增殖标志物Ki38、干细胞标志物CD1和血管生成，减少了人卵巢癌细胞系Hs67.T和PA-34细胞的集落形成和球状形成。氢气处理显著抑制了Hs38.T和PA-1细胞的增殖、侵袭和迁移。更重要的是，吸入氢气显着抑制肿瘤体积，如Hs38.T异种移植BALB / c裸鼠模型所示（99）。

    最近的另一项研究也证实了氢气在抑制胶质母细胞瘤（GBM）方面的作用，这是最常见的恶性脑肿瘤。体外研究表明，氢气抑制了几种参与干性的标志物，导致抑制胶质瘤细胞的球状形成、细胞迁移、侵袭和集落形成。通过吸入氢气（67%）1 h，每日2次，GBM生长受到明显抑制，并且在大鼠原位胶质瘤模型中提高了存活率，表明氢气可能是治疗GBM的有希望的药物（100）。

    讨论

    氢气已被公认为一种医疗气体，具有治疗心血管疾病，炎症性疾病，神经退行性疾病和癌症（的潜力17，60）。作为羟基自由基和过氧亚硝酸盐清除剂，由于其抗炎作用，氢气可以预防/缓解化疗和放疗引起的不良反应，而不会影响其抗癌潜力（如表1和图1所示）。氢气也可以单独或与其他疗法协同作用，通过诱导细胞凋亡、抑制CSCs相关和细胞周期相关因子等来抑制肿瘤生长。（总结见表1）。

    更重要的是，在大多数研究中，氢气已经显示出对癌细胞的安全性和一定的选择性，而不是正常细胞，这对临床试验非常关键。一项临床试验（NCT03818347）目前正在中国进行中，以研究氢气在癌症康复中的应用。到目前为止，几种输送方法已被证明是可用和方便的，包括吸入，饮用氢溶解水，注射氢饱和盐水和进行氢气浴（101）。

    富氢水无毒，价格低廉，易于施用，并且能够容易地扩散到组织和细胞中（102），穿过血脑屏障（103），表明其在治疗脑肿瘤方面的潜力。将需要更多设计精良且足够安全的便携式设备。然而，关于其药用特性，例如剂量和给药，或在特定人群中可能的不良反应和使用，可用的信息较少。其机制、靶点、适应症也不清楚，有待进一步研究。

                                                                                                                                                                                          

   

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