解决药物成瘾一直是生物医药领域的梦想，但一直都没有获得理想药物。谁都没有想到，一种本来用于糖尿病的药物，偶然发现神奇的减肥作用，竟然能在戒除药物成瘾，或者解毒方面，也能产生作用。在戒除酒精成瘾方面，已经发现能大幅度减少酒精用量。初步的临床试验表明，对传统的毒品戒除作用也可能非常好。假如把“好吃”懒作当成人类的一种成瘾，其实这种减肥药物的作用机理之一，可能也是解决了好吃这种成瘾的问题。或者说减肥和解毒的中枢神经系统机制可能存在共同的基础。

    从事基础神经生物学的学者，可以考虑对这种药物的脑内作用进行更细致的追踪，或许能揭示重要的神经系统调控规律。当然这种药物对解毒的作用可能只对部分人有效，即使这样，也给吸毒者们带来重要的革命性药物。在这种效应机制基础上，相信会有更好的新发现等待人们去获得，新的药物策略也可能成为研究果实。

    Hot weight loss drugs tested as addiction treatments | Science | AAAS当被称为GLP-1类似物的糖尿病治疗药物于2005年进入市场时，医生建议服用药物的患者可能会减轻少量体重。经研究发现，肥胖的人可以减轻体重的15%以上，其中两种药物现已获得美国食品和药物管理局（FDA）的批准，用于减轻体重。对减肥治疗药物的需求激增导致这类药物市场短缺，这在药物历史上比较罕见。“这类减肥药物的受欢迎程度正在爆炸式增长，”科罗拉多大学医学院的临床心理学家Joseph Schacht说。但患者报告和动物研究已经产生了诱人的迹象，表明这些药物可能会激发另一个意想不到的、受欢迎的效果：对抗成瘾。不过，大多数早期试验都令人失望，但他们使用了效力较低的药物。现在，至少有九项2期临床试验正在进行或计划进行中，以测试更强大的化合物semaglutide及其化学表亲是否可以帮助患者遏制香烟，酒精，阿片类药物或可卡因的使用。

    美国国家药物滥用研究所的神经药理学家Leandro Vendruscolo说，以商品名Wegovy，Ozempic和Rybelsus出售的Semaglutide“确实是过去几十年中最令人兴奋的药物。”如果新试验的结果是积极的，成瘾科学可能会有自己的“百忧解时刻”，俄克拉荷马州立大学健康科学中心的临床神经科学家W. Kyle Simmons说。在1980年代，这种药物给精神学领域帶來了翻天覆地的变化，成為流行文化的一部分，並導致抗抑鬱藥的更廣泛使用。长期以来，科学家们一直在寻找新的成瘾药物。尽管FDA已经批准了几种药物，包括三种用于酒精使用障碍患者，但这些药物只对一小部分尝试它们的人有效。

    制药行业尚未提供新的化合物，部分原因是公司认为患者不会坚持治疗，这使得他们的开发成为一项糟糕的投资，加州大学洛杉矶分校的临床神经科学家Lara Ray说。最后一种针对酒精使用障碍的“新”药物治疗于2006年获得FDA批准，是自1980年代以来一直可用的药物纳曲酮的注射版本。因此，当服用GLP-1类似物治疗糖尿病或减肥的患者报告说他们对酒精和尼古丁等物质的渴望下降时，成瘾领域的研究人员和医生振作起来。“你通常不会听到人们说药物使他们对饮酒不那么感兴趣，”沙赫特说。研究人员仍在探索GLP-1类似物如何实现这一壮举。这些药物复制了激素胰高血糖素样肽-1的作用;通过刺激胰腺中的受体，它们刺激胰岛素的释放并引发其他有益的反应，这解释了它们如何帮助糖尿病患者。但是大脑中的几个结构也会产生GLP-1或携带激素受体 - 包括参与我们奖励途径的大脑区域，这些区域驱使我们追求愉快的活动，例如吃美味的食物或与朋友闲逛。成瘾涉及“劫持大脑中的奖励途径”，宾夕法尼亚州立大学医学院的行为神经科学家Patricia Grigson说。

    研究人员认为，GLP-1类似物部分通过抑制该系统的活动来刺激体重减轻，同样的机制可以解释为什么服用药物的人报告说他们喝酒和吸烟的动力较低。对啮齿动物和灵长类动物的研究支持了这一机制，并证实这些药物减少了对酒精、芬太尼、尼古丁和海洛因等物质的渴望。哥本哈根大学的临床精神病学家Anders Fink-Jensen及其同事甚至证明，这些药物在一群不可救药的饮酒者中起作用，这些猴子生活在加勒比海的圣基茨和尼维斯岛上。这些吵闹的灵长类动物因大量饮用酒精饮料而臭名昭著，它们经常从游客那里刷过酒精饮料。然而，到目前为止，只有两项临床试验表明这些药物可以抑制成瘾。其中，由休斯顿德克萨斯大学健康科学中心的临床医生兼研究员Luba Yammine领导的一个团队在2021年发现，佩戴尼古丁贴片并每周注射第一代GLP-46类似物艾塞那肽的患者中有1%停止吸烟，而仅依赖贴片的患者为27%。“这在戒烟研究领域非常好，”Yammine说。暴饮暴食的第二次初步试验也是积极的。其他四项临床试验空无一人。

     Fink-Jensen及其同事对127名酒精使用障碍患者进行了其中一项研究。在为期6个月的试验中，所有参与者都接受了行为疗法，以鼓励他们少喝酒，62名患者每周接受注射艾塞那肽。然而，研究人员去年透露，这两个群体都减少了他们的酒精消费量和他们大量饮酒的天数，大约相同。“这对我们来说是一个惊喜，”Fink-Jensen说。一项关于可卡因消费的试验也是负面的 - 关于吸烟和暴饮暴食的其他研究也是如此。但这些试验，即使是成功的试验，都使用了较旧的GLP-1类似物，Fink-Jensen指出。索马鲁肽与GLP-1受体结合更紧密，并且比以前的药物诱导更大的体重减轻。因此，Fink-Jensen和其他研究人员启动了新的试验，几乎所有试验都使用semaglutide，他们希望这些试验能够揭示出更强的抗成瘾能力，帮助确定哪些患者最有可能受益，并阐明药物的工作原理。

    为了试图确定GLP-1类似物是否能平息渴望，Schacht及其同事将要求患有酒精使用障碍的参与者观看研究技术人员倒入他们最喜欢的饮料。举起杯子并闻到香气后，患者将评估他们吸收的动机。由北卡罗来纳大学医学院的临床心理学家克里斯蒂安·亨德肖特（Christian Hendershot）领导的另外两项研究的参与者将尝试尽可能长时间地戒烟或戒酒，坚持的时间越长，赚取的现金就越多。他说，为参与者提供沉迷于衡量他们渴望的机会是有利的，因为它“可以提高检测药物效果的灵敏度”。目前的试验还在部署测量大脑活动的技术，包括脑电图和功能性MRI（fMRI），以测量大脑活动，寻找药物机制的线索。到目前为止，只有一项已发表的研究

     - Fink-Jensen及其同事的艾塞那肽临床试验 - 收集了接受GLP-1激动剂作为成瘾治疗的患者的数据。研究人员使用fMRI来确定奖励系统中三个大脑结构的活动，同时患者观看酒精饮料的照片。结果尚无定论。与服用安慰剂的参与者相比，服用艾塞那肽的患者在一个结构（腹侧纹状体）中表现出较少的活动，但其他两个区域的活动没有改变。研究人员希望这项新工作能够更清楚地了解药物对大脑回路的影响。如果GLP-1类似物在目前的2期试验中证明有效，那么获得每年可能超过12，000美元的药物可能会成为一个问题。由于高成本和其他障碍，患有物质使用障碍的患者通常无法获得当前的成瘾治疗，新墨西哥大学的心理学家Katie Witkiewitz说。“我不希望[semaglutide]成为一种只有富人才能获得的药物。在美国，如果药物获得FDA批准作为成瘾治疗，保险可能会有所帮助。这将要求制药公司提供来自更大规模的3期试验的数据。与此同时，医生仍然可以在标签外开药。但由于保险计划通常不承保标签外处方，患者必须自己买单。研究人员和医生也担心潜在的副作用 - 而不仅仅是药物通常引起的胃肠道问题，如恶心和呕吐。雷担心它们可能会效果太好，以至于它们会破坏患者对生活的享受，这种疾病称为快感缺乏症，与抑郁症、自杀和复发有关。如果患者多年来一直使用GLP-1类似物，可能会出现新的问题。

    剑桥大学的分子神经内分泌学家Giles Yeo指出，每周一次的索马鲁肽在减肥方面非常受欢迎，直到2021年才进入市场。“我们需要更好地了解长期安全，”他说。如果这些药物获得成瘾治疗的批准，医生将面临进一步的障碍：确定如何将它们纳入治疗计划。研究人员警告说，它们不会是一些流行文章所暗示的万灵药。它们可能更像百忧解和其他抗抑郁药，只对一小部分患者有效。但即便如此，这也是一个福音，雷说。“你可以帮助很多人，即使只有五分之一的人回应。”

                                                                                                                                                                                          

    

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